重磅，Claude破解首个原核巨型蛋白，40年神秘结构现真身 - 过关计算说明

今日，Anthropic再次跨界生物领域，借助Claude向困扰人类40年的神秘生命结构发起冲击！

在不到4个月的时间里，AI绘制出了历史上首个原核生物体内的“穹窿体（Vault）”三维结构。

从基因筛选、优化纯化，到处理冷冻电镜数据、人工扩增改造，Claude几乎全程参与。

更令人震惊的是，其解题速度堪称“降维打击”。

原本需要3天的纯化实验被压缩至90分钟；以往需要数周甚至数月的三维结构，仅用34小时就呈现出来。

一个“幽灵大教堂”困住生物学界40年

1986年，加州大学洛杉矶分校的Leonard Rome团队从大鼠肝脏中分离出一种神秘颗粒。

在电镜下观察，其内部弧线类似大教堂拱顶，因此得名**“穹窿体（Vault）”**。

它的质量是核糖体的3倍，是细胞内最大的蛋白质复合物之一。哺乳动物的穹窿体由78条蛋白链（上下各39条）对半闭合，围成一个巨大的中空容器。

然而，每个人类细胞制造上万个这样的空心大桶，究竟有何目的？

生物学家常用的酵母、果蝇和线虫体内都没有它；而敲除小鼠的穹窿体基因后，小鼠仍能正常发育。

这个精巧的“蛋白桶”，就此成为悬在生物学界头顶40年的未解之谜。

150亿条蛋白中筛选，家族规模暴增36倍

既然在复杂动物身上找不到突破口，Anthropic团队决定转向结构更简单的细菌世界寻找答案。

他们将Claude Science引入实验室，在约150亿条蛋白质序列中进行了地毯式搜索。

结果发现，这类蛋白广泛存在于29个细菌门和4个古菌门中，甚至感染细菌的噬菌体（病毒）也含有大量同类基因。

这一搜索，直接将人类已知的穹窿体蛋白家族从41个扩展到1507个，规模暴增36倍！

而且它们在细菌界相当罕见，仅出现在不到1%的物种中，且常与抗病毒防御基因相邻，很可能是细菌对抗病毒的特种装备。

找到线索只是第一步，接下来需要实际制造出来。

研究人员从中挑选出44个候选蛋白，由Claude负责合成DNA设计、表达开关配置以及订购方案。

转入大肠杆菌后，15个候选序列成功产生了可溶性蛋白。但如何将这些比普通蛋白大数百倍的颗粒干净分离出来，立刻成为难题。

先“唱反调”再出奇招，3天纯化压缩至90分钟

传统的穹窿体分离方法需要将样品放入蔗糖溶液中进行超速离心，整个流程耗时3天，无法进行批量筛选。

为了提速，人类研究员计划改用“分子排阻层析法”（SEC）。

原理简单：让样本流过装满多孔微珠的柱子，小分子会进入孔洞缓慢移动；而巨大的穹窿体无法进入，只能直线前进，最先流出。

有趣的是，一开始，Claude竟投票反对。

它给出的理由非常专业：那些折叠错误的蛋白质垃圾体积也很大，会与穹窿体同时流出，难以区分。

团队认为可以用电镜复检作为保障，决定坚持原方案。被驳回后，Claude立刻转为协助模式，推荐了适合超大颗粒的层析柱和追踪检测方案。

真正的突破还在后面。

接下来，Claude反而提出了一个奇特方案：省略前置纯化，将大肠杆菌破碎后的粗裂解液直接注入层析柱！

研究员半信半疑地尝试，结果巨大的穹窿体率先流出层析柱，将上万种杂蛋白远远甩在后面。

原本需要3天的纯化流程，一举被压缩至惊人的90分钟！

这批蛋白经过电镜初筛，有8个形成了清晰的穹窿体颗粒，这也是人类首次在真核生物之外观察到完整的穹窿体。

Claude接管电镜重构，34小时解出96条链

经过冷冻电镜复核，其中4个候选颗粒形态最为规整（2个来自噬菌体，2个来自细菌）。

团队从中选出拼装最完整的噬菌体L05穹窿体，向高分辨率3D原子结构发起挑战。

以往将数十万张电镜照片重建为三维结构，即使是经验丰富的研究人员也需要数周甚至数月。

而Claude在内部多Agent框架中，自行安装开源软件RELION，在数百块GPU上并行运行，人类仅在关键节点做出决策。

仅用34小时，第一版完整三维模型就呈现出来！

一周后精细图谱完成，分辨率达到3.2 Å，连氨基酸侧链之间的相互作用都清晰可见。

形成的结构相当惊人，噬菌体L05穹窿体由96条完全相同的蛋白链上下对半闭合，内部容量比人类穹窿体大25%，是目前除病毒衣壳外已知最大的定长蛋白外壳之一。

内壁发现神秘分子，还能像拼乐高一样扩容50%

然而，这也带来了一个几何难题：单侧48条相同的蛋白链向顶部收口，空间越来越窄，如何避免碰撞？

高清电镜图揭示了其精巧的分工。

每3条相邻蛋白链在顶部各走各路：第一条向内折叠，第二条向外折叠让出空间，仅第三条继续向中心延伸，在顶部形成一个严丝合缝的圆环。

此外，Claude在检查电镜密度图时，还敏锐地发现了一个极易被肉眼忽略的细节——每条蛋白链的内侧口袋中，都卡着一团不属于蛋白质本身的神秘物质！

Claude将2.5万种细胞内小分子逐一比对，最终锁定了头号嫌疑人：细胞代谢的核心分子辅酶A（Coenzyme A）。

这为未解之谜提供了关键线索：这个大空桶并非空摆设，很可能是在细胞遭遇病毒攻击或代谢危机时，用于锁定关键辅因子与核酸的“分子容器”。

掌握组装规律后，团队在Claude配合下，对这个纳米容器进行了拆解和扩建。

只需改变腰部或顶部的1个关键氨基酸，原本密闭的胶囊就无法闭合，在电镜下呈现为一朵朵平铺的**“蛋白莲花座”**。

相反，在桶壁中间加入两段重复模块（L05+2），加长后的蛋白链仍能严丝合缝地闭合。

扩容后的内部空间比原始噬菌体穹窿体再大20%，比人类天然穹窿体足足扩大了50%！

医药界一直希望利用穹窿体装载药物、递送mRNA疫苗，但人类穹窿体在大肠杆菌中极难生产，且大小难以调整。

如今，这套能在细菌中快速量产、并可按需调整大小的原核底盘，恰好解决了这一难题。

科学发现“摩尔定律”时刻来临

令人意外的是，这项研究由一支结构生物学“新手”团队跨界完成。

除了电镜三维重建调用了内部多Agent集群外，其余基因挖掘、DNA设计、纯化方案与小分子筛查，全凭普通人可用的Claude标准工具完成。

论文的最后，Claude被郑重提及——

这一研究中的所有代码都由Claude编写，所有计算分析均由Claude执行。作者负责指导分析并对内容负责。

当年亲手发现穹窿体的Leonard Rome教授读完论文后难掩兴奋，称赞这项突破为解开穹窿体功能之谜开辟了全新路径。

困住学界40年的难题，Claude不仅在细菌世界中找到了设计图，还协助人类拆解、扩建了其结构。

基础科学发现的“摩尔定律”时刻，已轰然降临。

参考资料：

https://www.anthropic.com/research/investigating-vault-particles-with-claude

https://www-cdn.anthropic.com/76e55fbe85697afbaae16b839498dc00797dec30.pdf

https://x.com/AnthropicAI/status/2118073665296228863

本文来自微信公众号 “新智元”（ID：AI_era），作者：ASI启示录；编辑：摩西 桃子，36氪经授权发布。